開年巨獻 預見未來 ③ | mRNA能否沖破近40年的艾滋病疫苗研發阻礙？

每經記者｜李孟林    每經編輯｜蘭素英    

今年，距離全球首次報告發現艾滋病病例已經過去40余年。但迄今為止，艾滋病依然是不能治愈的疾病。

經過30多年的探索和研究，全球依然沒能研發出有效的艾滋病疫苗。“HIV（人類免疫缺陷病毒，又稱艾滋病毒）給疫苗研發帶來的挑戰是完全不同級別的，因為它在變異、隱身和逃避免疫控制上是真正的‘大師’。” 美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）病毒致病機制領域的研究主管保羅·盧索（Paolo Lusso）對《每日經濟新聞》記者解釋說。

在國際艾滋病疫苗倡議協會（IAVI）副主席達格納·勞弗（Dagna Laufer）看來，“HIV不是一種病毒，而是數百萬種不同的病毒，這給疫苗研發帶來巨大的挑戰。”

但以mRNA（信使核糖核酸）技術為基礎的新冠疫苗的廣泛運用給HIV疫苗研發領域帶來了新的曙光。

 “mRNA新冠疫苗的快速研發和成功接種，已經證明了mRNA疫苗的高效和實用，我認為這些特點在HIV疫苗研發上也同樣成立，” 盧索對記者表示。

2021年8月，在蓋茨基金會的資助下，IAVI和莫德納合作，正式啟動全球首款基于mRNA技術的 HIV疫苗臨床試驗，試驗結果有望在2023年出爐。由NIAID所長安東尼·福奇和盧索共同負責的mRNA 艾滋病疫苗預計也將于2022年第四季度開啟I期臨床試驗。

在新冠疫情中得到檢驗的mRNA技術能否再次帶來新的突破？每經記者就此采訪到上述兩項mRNA HIV疫苗試驗的主要負責人，分析解構這種疫苗的獨特優勢以及研發前路中可能面臨的挑戰。

艾滋病疫苗為何 “難產”？

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2021年是人類首次報告艾滋病病例四十周年。

目前，通過高效抗逆轉錄病毒療法（雞尾酒療法），艾滋病已經被控制為一種慢性疾病，暴露前預防藥物(PrEP)也已經大幅降低了高危人群感染病毒的風險。然而，作為終結艾滋病流行的最有效武器，疫苗仍未問世。

艾滋病疫苗研發為何如此艱難？

盧索告訴《每日經濟新聞》記者，由于在變異、隱身和逃避免疫控制上面臨的挑戰更大，HIV疫苗的研發進展一直緩慢。

科學研究表明，HIV病毒表面的蛋白質有一層糖分子包裹，像是穿了一件外套一樣，導致免疫系統難以識別HIV，從而無法產生抵御感染的抗體。

此外，HIV在病毒復制產生子代的過程中，其遺傳物質會發生高度改變，導致其變異速度極快，人體的免疫系統完全跟不上。有研究指出，單個HIV感染者體內的病毒變化，要比全世界范圍在一個流感季節里積累的流感病毒變異還要多。

HIV還分為兩種主要類型，每個類型下面又有多種不同亞型，不同亞型在流行過程中不斷重組形成新的亞型。 國際艾滋病疫苗倡議協會（IAVI）副主席勞弗對記者表示，HIV給疫苗研發帶來的挑戰在于，它幾乎可以說不是一種病毒，而是數百萬種不同的病毒。

IAVI是一家非營利性的國際組織，旨在通過協調學術界、產業界和政府等公私領域資源，加速HIV疫苗的研發。達格納·勞弗主管該組織贊助的HIV候選疫苗的臨床試驗工作。

實際上，從過去數十年的艾滋病疫苗研發，也能一窺其中的不易。

1984年，時任美國衛生部長瑪格理特·海克勒在一場新聞發布會上宣布，HIV就是導致艾滋病的元兇，并樂觀預測疫苗在兩年內就能面世。然而，在此后的三十七年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗等傳統手段，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學家嘗試了多種路線，以及不同路線結合的“聯合疫苗”，皆未能取得成功。

這期間，只有五款疫苗走到了大規模III期臨床試驗的階段，其中只有一款疫苗被證明可以有效預防感染，但效力只有31.2%，未能達到大規模應用的門檻，而且這一數據在后續試驗中未能重現。

mRNA技術在新冠疫苗中的成功運用給科學界攻克HIV病毒點燃了新的希望。新冠疫情暴發后一年左右的時間，已經有數款新冠疫苗完成從研發、臨床試驗到緊急獲批的流程，堪稱醫學史上的奇跡。

 

mRNA：更易觸發免疫應答

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mRNA的中文翻譯為信使核糖核酸，顧名思義，它的功能是向人體發送信號，指導細胞生成病毒的特定蛋白質，從而激發體內的免疫應答。

在新冠疫苗的應用中，mRNA進人體之后，會指示細胞產生沒有感染能力的新冠病毒刺突蛋白片段，免疫系統識別出這種外來蛋白后，就會產生出抗體并激活其他免疫細胞來進行攻擊。由于刺突蛋白正是新冠病毒用來解鎖感染人體的組成部分，因而注射完疫苗之后，人體就能學會如何識別和抵御新冠病毒。

在實驗性HIV疫苗里，mRNA指導細胞產生HIV的包膜糖蛋白（envelope proteins），這是唯一能夠誘發保護性中和抗體的HIV病毒成分，在疫苗設計中的作用與新冠病毒的刺突蛋白類似。

保羅·盧索（左） 病毒學家羅伯特·M·錢諾克(右）

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盧索指出，與傳統的疫苗路線相比，mRNA最獨特的優勢在于讓人體本身成為了“疫苗工廠”：mRNA利用人體細胞合成的包膜糖蛋白和HIV病毒真實入侵人體后的包膜糖蛋白“極度相似”。

他解釋道，包膜糖蛋白的結構極其復雜，而產生這種蛋白的細胞會給它帶來多種“修飾”，比如在其表面覆蓋上一層糖分子（糖基化修飾），這讓它看起來更像人體本身的蛋白質，從而逃脫免疫系統的識別。

因此，疫苗誘發的蛋白與HIV的蛋白越相似，免疫系統就越容易識別后者，“假如包膜糖蛋白是在實驗室或者工程細胞株上合成的，出現的修飾會和病毒本身不一致，免疫系統可能就無法產生應答”。

ｍRNA的優勢不止于此。在盧索團隊中負責疫苗設計的NIAID研究員、中國科學家張鵬對《每日經濟新聞》表示，用經過優化后的mRNA技術產生的包膜糖蛋白在細胞上的表達量很高，而且表達范圍很廣，“以前的載體蛋白技術只能針對一種細胞，mRNA進入人體后，包膜糖蛋白可以在肌肉、上皮、肝臟等細胞上得到多元化的表達”。

張鵬希望未來這種mRNA多元化的表達能力可以在淋巴細胞上得到實現，因為免疫系統中的淋巴細胞是HIV感染和攻擊的靶細胞。

此外，mRNA疫苗的序列設計比較簡單，更容易實現大規模生產，這兩點在新冠疫苗上已經得到了充分的證明。

全球首款mRNA艾滋病疫苗進入臨床試驗

圖片來源：攝圖網-500985021

其實在新冠疫情之前，科學界對mRNA疫苗技術的研發已經持續多年，只不過從來沒有進行過大規模的有效性試驗。

“mRNA新冠疫苗的快速研發和成功接種，已經證明了mRNA疫苗的高效和實用，我認為這些特點在HIV疫苗研發上也同樣成立。” 盧索對《每日經濟新聞》記者表示。

2021年8月19日，在蓋茨基金會的資助下，IAVI和莫德納合作，正式啟動全球第一個基于mRNA技術的 HIV疫苗臨床試驗。

這次測試用mRNA技術遞送兩種HIV病毒抗原，先以名為eOD-GT8 60mer的抗原（一種包膜糖蛋白）進行初始免疫，再用名為Core-g28v2 60mer的抗原進行加強免疫，希望這種組合能夠激活特定細胞群，并引導它們產生針對HIV的廣譜中和抗體。

eOD-GT8 60mer的效力已經得到初步證實。同年２月份，IAVI和開發該抗原的Scripps研究所聯合公布了以非mRNA技術進行的I期臨床試驗結果，97％的受試者都產生了促使廣譜中和抗體分泌所需的B細胞反應。隨后，莫德納公司加入試驗，以自家ｍRNA平臺來遞送這兩種抗原。

勞弗對每經記者表示，基于mRNA技術的 HIV疫苗的I期臨床試驗的結果將于2023年出爐。假如結果理想，II、III期臨床試驗將隨后展開。

2021年12月9日，由NIAID所長安東尼·福奇和盧索共同負責的mRNA HIV疫苗項目在《自然-醫學》雜志上發表了動物試驗結果。這款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和結構蛋白“Gag”的編碼指令，受試動物的肌肉細胞將這兩種蛋白組裝起來，產生出類似HIV但沒有致病能力的病毒樣顆粒（VLP），從而刺激動物體內產生廣譜中和抗體等免疫反應。

廣譜中和抗體能夠識別HIV毒株共享的、不容易發生變化的區域，從而具備捕獲多種HIV毒株的能力。由于HIV的變異速度極快，如何讓人體在遇到HIV時快速產生廣譜中和抗體，是疫苗研發追求的終極目標之一。

試驗顯示，與未接種疫苗的恒河猴相比，接受初免疫苗后多次加強接種的恒河猴，感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的風險降低了79%。（注：由于動物無法感染HIV，因此科學界常用SHIV這種由人類合成的重組病毒來測試疫苗在動物身上的有效性。）

盧索表示，團隊正在籌備開展I期臨床試驗，最早可能在 2022年第四季度開始啟動。若順利實施，其將成為第二個開啟臨床試驗的ｍRNA HIV疫苗。

有效對抗多種HIV毒株是難點

圖片來源：每經記者 張建 攝

勞弗表示，新冠疫苗的成功證明ｍRNA是安全的，人體對其具有良好的耐受性，基于ｍRNA疫苗的設計可以快速修改，大規模生產也比較容易，這些特點有望在HIV疫苗開發中得到延續。

“不過，研發HIV疫苗自有其特殊的挑戰，我們并不期望mRNA技術能夠解決這些內在難題，這需要HIV免疫學和疫苗學研究的進展配合解決，”勞弗對記者坦誠道。

勞弗和盧索均認為，最大的難題就是如何讓疫苗對流行于全球的主要HIV毒株產生廣泛適用的有效性。

盧索表示，這意味著疫苗需要用mRNA來遞送多個包膜糖蛋白，因為免疫系統需要見識過不同毒株之后，才能對包膜糖蛋白的“共享區域”產生聚焦的免疫反應，從而誘發廣譜中和抗體的產生。

這個過程需要很長的時間。勞弗指出，全球首款基于mRNA技術的HIV疫苗的I期臨床試驗所用的抗原組合只能誘導B細胞反應，這只是產生廣譜中和抗體的第一步，未來還需要進一步的疫苗注射。

盧索的團隊在猴子身上接種疫苗的時間持續了兩年，至少注射了六劑加強針才看到廣譜中和抗體的出現，而且其滴度還很低，“我們的試驗結果是一個大的突破，但離終點線還很遠”。

盧索估計，可能在人體上也需要同樣數量的加強針才能達到相當的效果。他援引相關研究指出，一部分被稱為“精英控制者”的HIV感染者能夠自己產生出廣譜中和抗體，不需要服用藥物，但抗體通常是在持續感染數個月甚至數年之后才產生的。

“給人打六劑甚至更多的加強針可行嗎？當然不可行！“盧索說。下一步的研究重點是讓疫苗更加高效，希望能把加強針的數量減少到四針左右。

作為疫苗設計的主要負責人，張鵬表示，第二次的動物試驗正處于收尾階段，希望通過優化疫苗的抗原序列、配方、劑量和免疫時間，新的方案能夠顯示出更高的效力，從而為優化臨床試驗的設計提供幫助。他預測，從I期試驗開始到III期試驗結束，最少還需要三年的時間。

記者：李孟林

編輯：蘭素英

視覺：劉陽

排版：蘭素英 馬原