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在PD-(L)1的鏖戰中徐霆帶領康寧杰瑞能否通過“雙抗+皮下注射”突圍？

每日經濟新聞 2020-12-30 09:03:20

每經記者｜鄭潔每經編輯｜張海妮

■相關公司：康寧杰瑞制藥（09966，HK）

■市值：163億港元（截至12月29日收盤）

■核心競爭力：擁有領先的蛋白質工程，單域抗體技術和多個雙抗技術平臺，獲得三項美國FDA孤兒藥認證，專注于研發更優療效和安全性的雙抗產品，全球首個申報上市的皮下注射PD-L1，符合中國、美國和歐盟cGMP標準的生產線，重磅新藥2021年起陸續上市

■機構眼中的公司：最佳的港股生物科技公司之一（Morgan Stanley），即將步入商業化，自主研發實力雄厚，全球化視野的創新藥企（綜合中信里昂證券、Jefferies等）

■所屬板塊：生物醫藥

2008年，在大多數中國人的腦海中還不算太遙遠，那年發生了很多大事，足以讓人記憶猶新。

而從個體記憶的角度，2008年，對于徐霆來說是一個人生分段：在這之前，他是哈佛大學的博士后，在美國波士頓頂尖生物藥企Biogen擔任資深科學家；2008年，徐霆回到蘇州，成為一家創新藥企的創始人，并在12年后把這家企業送到港交所上市。

這家創新藥企名叫康寧杰瑞，是中國最早做雙特異性抗體平臺的生物藥企，這個技術平臺開發的KN046或為國內最早上市的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。12月17日，康寧杰瑞申報的第一款上市產品皮下注射PD-(L)1單抗KN035正式獲得NMPA（國家藥品監督管理局）受理，而在徐霆的表述中，這叫“PD-1 2.0”——比目前已上市的所有PD-1都要向前一步的PD-1。

這些年，該賣的賣了，該轉讓的也轉讓了，終于平臺和產品都成形了，康寧杰瑞要成為一家Biopharma（生物制藥企業），接下來要走的路，就是商業化了。

腫瘤免疫治療和近年來最流行、最熱門的單抗PD-(L)1，恐怕非醫藥界的人士也多少聽過。但對同賽道卻慢人一步的創新藥企來說，如何靠差異化突圍，也許是比研發歷程更精彩的江湖故事。

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賣權益or搭班子：國產版Biopharma的商業化前夜

2020年12月22日，康寧杰瑞宣布，KN035的上市許可申請（BLA）已獲國家藥品監督管理局受理。KN035單抗行進到BLA，核心產品KN046雙抗做到臨床三期，康寧杰瑞的管線產品已經到了商業化前夜。

據2020年中報，今年上半年康寧杰瑞凈虧損10310萬元、營業額為7800.70萬元，對于一眾-B醫藥港股來說，凈利潤為負不算太大的問題，徐霆面臨的問題是，目前上市的國內外PD-(L)1單抗已有10個，更毋論國內在研的單藥PD-(L)1已超過20個。

作為單抗PD-(L)1，KN035已經慢人一步；作為雙抗，KN046雖然技術相對前沿，但從臨床數據到真金白銀，中間還隔著品牌認知、藥品渠道、醫保政策、院方態度等多道環節。

在康寧杰瑞的招股書中，對于商業化的前景曾這樣預計：“倘臨床試驗結果良好，我們可能在2021年向國家藥監局提交KN046的BLA，且亦將考慮在未來幾年根據臨床試驗結果為我們的其他候選藥物提交BLA。迄今為止，我們尚無任何產品獲準進行商業銷售，亦未從產品銷售中獲得任何收入。隨著我們在未來幾年逐步將我們的候選藥物商業化，我們預計將開始從產品銷售中獲得收入。”

如果這是一場以“PD-(L)1單雙抗商業化”為主題的荒野求生，康寧杰瑞首先要考慮的是如何成為幸存者？

康寧杰瑞現有4個進度靠前的產品：單抗KN035，雙抗KN046和KN026，融合蛋白KN019。為每一個都搭建商業化團隊，這既不現實，在徐霆看來也無必要。徐霆預設的商業化思路是這樣的：一部分藥談合作，一部分藥搭班子，而所有藥都靠差異化突圍，“如果我們做出來的藥沒有打上康寧杰瑞的鮮明標志，這個藥我是不做的”。

已經落后的KN035，他打算通過“全球首個皮下給藥的PD-L1”這一概念打開局面，而具體的商業化模式，他希望通過合作路線來推進。

今年3月，康寧杰瑞公開宣布，與先聲藥業、思路迪在就KN035腫瘤適應癥在中國大陸的商業化達成戰略合作。先聲藥業有接近1500人的銷售團隊，徐霆期待能通過這近1500人迅速鋪開市場，短時間內把皮下給藥的KN035的優勢和名聲打出去。

“希望第一年就能把這個品種推過10個億。”即使藥政對價格的倒逼已經是兵臨城下，對于單抗KN035商業化后的利潤空間，徐霆也表現得很有信心。

訪談進行時，剛好是2020年國家醫保談判最后一天，徐霆估計，PD-(L)1即使進國家醫保，售價也不會低于每支1000元，而在這個價格區間，生物藥企的利潤依舊是不錯的，“PD-(L)1的醫患基礎做得很好，每個腫瘤病人都知道要去看看PD-(L)1，但為什么現在只有恒瑞的PD-1單抗做得最好？銷售團隊是非常重要的”。

KN019也有計劃通過合作完成商業化。類似于類風濕性關節炎一類的自身免疫疾病藥物的銷售模式，在國內已經有“標準答案”，“類風濕性關節炎這類藥是普藥的銷售模式，我們保留權益，在國內就找藥企開發合作，讓有經驗的藥企去推廣市場”。

重頭戲在KN046和KN026。作為一個區別于Biotech（生物科技公司）的Biopharma（生物制藥企業），康寧杰瑞選擇了雙抗來搭建自身的商業化團隊，與這兩個藥的特性有關。KN046和KN026是腫瘤用藥，銷售團隊的模式和普藥本就不同，在徐霆看來，除了證明這是兩個好藥外，康寧杰瑞的銷售團隊還要從自家藥的特性出發去推廣。

“現有的PD-1的銷售模式是買2送2，后面兩支是送的，但我們可以這樣，先免費用藥，后面的兩支再考慮多方支付，甚至采用見效支付的商保模式。”徐霆在贈藥和保險支付方面有些初步的想法，但他看問題的著眼點還是在于證明藥物有效有優勢，他認為雖然競品多，但PD-(L)1的醫患基礎已經非常好，這種情況下，藥企想突圍，產品得過硬，口口相傳藥也賣得出去。

這是一個樸素的方法論，但也只是一個方面，“比如說一系列的臨床試驗結果怎么推廣？特有的藥品特征和概念怎么傳達給病人和醫生？進醫保怎么辦，不進醫保又怎么辦？怎么去推多方支付？”

徐霆提出了很多個問題，但國產版Biopharma如何商業化，依然是個宏大且未知的命題，大部分國內創新生物藥企的商業化之路也剛過兩年，未來戰況如何，現在也只能且摸著石頭過河。

（注*：假定病人體重65kg，一年用藥時間為52周，從第一年的第一周開始用藥，第一個月假設所有藥物都使用2次；信達生物的達伯舒（信迪利單抗）于2019年11月通過國家醫保談判，進入國家乙類醫保，價格將會從7838(10ml:100mg/瓶)降為2843元，限至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的患者。協議有效期為2020年1月1日至2021年12月31日。本輪醫保談判后，在2843 元/100mg 的價格下，第一年達伯舒(信迪利單抗)的年費用為102348元（以醫保談判后價格計算，不考慮PAP方案）。

一家做血液制品的公司，怎么就去做抗癌藥了？

早先，康寧杰瑞叫“康凝杰瑞”，這個“凝”是凝血的凝，康寧杰瑞原本是為血友病患者而誕生的。

2008年，全世界還看電視。某天，徐霆看到一個紀錄類節目，其中提及艾滋病傳播導致的次生危害，以致所有進口血液制品都被下了禁令，血友病患者亟需的重組人凝血Ⅷ因子也在其中。

沒有藥用，無法凝血，面臨截肢，血友病患者膝關節腫大，躺在床上無法動彈，這個畫面讓徐霆“印象非常深”。實際上，第一代重組人凝血因子Ⅷ的生產技術，在上世紀90年代美國已較為成熟，已有多個產品上市。看到這里，他決心“回來做一點事，起碼能解決國內血友病沒有藥治的問題”。

巧的是，回國的外部環境也成熟了，當時國內的生物醫藥產業剛剛起步。2008年，蘇州工業園區Biobay的A群組和C群組建成，已有20~30家藥企入駐。

學有所用，報效祖國，再加上廣闊天地，大有作為，這個愿景足夠激勵一個科學家，徐霆回國了。除了徐霆外，2008年左右還有一批生物醫藥科學家紛紛回國，后來這批人中有人創辦了君實，有人創辦了信達……

但在當時，沒有多少投資人看好這個行業。沒多久，徐霆遇到了創業者很難避免的困境：沒錢了。

“回來也沒人投資，就（拿）自己的錢這么做，做到2010年，就沒錢了。”徐霆回了波士頓，遇到當時正大天晴的董事長，當時國內仿制藥企大拿們也開始謀求轉型，徐霆一合計，把在做的重組人凝血Ⅷ因子和Ⅶ因子項目轉讓給了正大天晴。

賣項目情非得已，但創業藥企先要活下來。重組人凝血因子是做不了了，當時生物類似物概念的風在全球方興未艾，如果能做好重組人凝血Ⅷ因子，同樣的平臺技術做生物類似藥抗體“是不難的”。2010年，徐霆轉向了生物類似藥。

2015年，Thomson Reuters發布了《中國生物類似藥發展報告》，當時康寧杰瑞的生物類似藥產品線有28個，位居國內之最。不過，如今康寧杰瑞并未變成生物類似藥企業，“單抗和蛋白生物類似藥一共做了30多個，后來20多個就直接轉掉了”。

“當時我們也在參與國內生物類似藥政策的制定和改革，大家看到的不外乎幾個可能性。”徐霆提到，不同的人看到的角度不同，“我也覺得生物類似藥值得做，但我擔心這條賽道未來太擁擠，也想嘗試更有意思的東西”。

這種夕惕若厲的危機感一直在影響著徐霆的決策，這是一種理性而實用的哲學。2010年，篩選抗體國內基本上也很少人做，徐霆一開始就打算做腫瘤免疫治療的新藥，但做雙抗，也是出于他覺得做單域抗體在不久的將來就會失去技術壁壘。

做生物類似藥鍛煉出的團隊和經驗積累，予以搭建抗體平臺非常好的支撐。技術原理相對簡單的單域抗體平臺首先被搭建出來，接著，基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發平臺也被搭建了起來。

此后，徐霆和康寧杰瑞又在一次偶然中發現了混合抗體平臺，并在中國、日本和美國成功申請并獲得了國際專利。由于目前混合抗體平臺還未被抗體界全然接受，因此這種平臺技術的用途還有限，不過，在今年新冠疫情大流行的情況下，徐霆看到了混合抗體平臺新的可能性——用于研發新冠抗體藥物。

“換跑道是順應趨勢，不管是做公司還是做別的事，你都得順應大的趨勢。”徐霆當初回國時，國內大分子的基礎還很薄弱，不做技術平臺就做不了新藥，而當時的醫藥審評政策也還沒跟上，“我們第一個臨床批件等了快三年，我印象很深”。

總結這么多年的公司主線變換，徐霆認為主要原因是在跟隨外部環境，順應國家做創新藥的決心，是順應大勢并向其趨近，不管是主動還是被動。

康寧杰瑞創始人、董事長徐霆。

圖片來源：公司供圖

雙抗KN046，算不算PD-1向前一步？

2011年，BMS的CTLA-4單抗Yervoy（I-O）拿到美國FDA的上市許可，腫瘤免疫治療元年開啟。

但當時康寧杰瑞抗體篩選平臺還在建，還未完全自我定位為做產品的公司，“所以進展就沒有競爭對手快”。2012年，徐霆和康寧杰瑞開始布局PD-(L)1單域抗體KN035。2013年，康寧杰瑞的雙抗平臺篩出了標準較高的PD-1和CTLA-4抗體，徐霆認為技術壁壘不高，單抗賽道未來會擁擠，他決定直接“進雙抗來做”，也就是現在康寧杰瑞的核心產品，KN046。

在做雙抗的過程中，單域抗體KN035也仍在繼續。康寧杰瑞偶然發現可以將KN035的濃度從一般的20mg~30mg/ml，提高到260mg/ml，“在我們之前，上市的抗體藥物，最高的濃度是160mg/ml”。

理論上，高濃度使得皮下注射成為可能，由于市面上的PD-(L)1單抗均為靜脈注射，徐霆認為，皮下給藥將成為一種PD-(L)1單抗差異化的策略，相比其他PD-(L)1，徐霆認為KN035的安全性、便利性更高，皮下給藥能提升患者的依從性，同時降低醫療成本。

但在這個過程中，徐霆和團隊遇到很多未曾意料的困難，“包括怎么做動物實驗？給藥多少？還有半衰期、代謝什么都是全新的”，KN035的皮下給藥最終還是做了出來。此外，“當時借這個項目，我們皮下給藥的平臺其實也搭起來了，后來KN019我們也改成了皮下給藥”。

KN019是一個針對類風濕性關節炎等自身免疫疾病的融合蛋白免疫抑制劑，原研藥為貝拉西普，KN019有望成為貝拉西普的首個生物類似藥，康寧杰瑞已計劃通過與第三方合作實現KN019項目。

而到目前為止，國內還沒有一家公司生產上市雙抗類藥物，對于徐霆來說，他把KN046看成是“PD-1 2.0”，當患者對PD-1產生耐藥性或者響應不理想時，KN046能提高患者的生存獲益，徐霆看重這一點，他認為KN046的意義在于希望，“PD-1給了大家這么多希望，我們證明046雙抗使PD-1無效或者進展的患者獲益，就又給了患者希望”。

現在KN046處于臨床三期，在盡早上市方面，徐霆也運用了孤兒藥策略。2020年12月23日，KN026+KN046的胃癌及胃食管連接部癌治療獲得美國FDA孤兒藥認定。申報孤兒藥的策略，使得康寧杰瑞的藥能更早被看到、更早被審批、更早上市，“用中國病人的數據去支持在美國申報，這個也是將來我覺得很多中國公司應該走的路線”，“既然在中國，你首先出發點是在中國，用中國優勢去打全球的市場，這個才是應該做的事”。

康寧杰瑞的實驗室。圖片來源：公司供圖

流程審批助力原研藥研發

在中國，做新藥是一場需要耳聽六路、眼觀八方的“馬拉松長跑”：一邊是長期大量的投入，一邊是不斷適應政策改革、資本需求、市場變換。壞天氣下，不是跑不了馬拉松，但碧空萬里下，跑遠點的可能性會增加很多。

2008年徐霆剛回國的時候，國內沒有像樣的生物技術，單抗類藥物都是進口的，非常貴。到2020年，生物醫藥已經是驅動我國創新發展的中堅力量。國產生物制品NDA受理數量從2012年的7個，提高到37個。

創投資本的活躍度能反映投資人的態度，醫療健康行業成為創業投資熱點。中信證券研報顯示，2017年醫藥健康行業發生626起投資，位列第三；而2020年上半年醫療健康行業已憑49起投資案例，躍居第二，其中生物醫藥為最熱門領域。

作為行業外部環境的重要組成部分，生物醫藥行業的興起與相關政策的鼓勵和引導分不開。2015年8月，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，這是一個春江水暖的信號。

此后，各種鼓勵性的文件不斷發布，截至2020年8月，國務院、國家藥監局、衛健委等相關部委先后發布多項鼓勵創新的相關文件，主要包括：1、加速創新藥審評審批；2、加入ICH，推進臨床結果國際互認；3、醫保目錄談判和動態調整，加速創新藥上市即進入醫保。

以上政策的發布，奠定了目前生物醫藥行業的大局，在徐霆看來，現在是生物醫藥行業從“定性科學變成定量科學的轉化的關鍵時間”，作為一個研發驅動的生物藥創業公司，對于監管層政策鼓勵的期待，目前在于“審批效率上還可以再提高”。

對于醫保這些年的改革，從患者可及性等關鍵方面來說，徐霆認為醫保改革的步調是正確的。同樣，他也并不覺得NMPA(國家藥品監督管理局)現在步子跨太大了，“其實利用國外的數據，可以直接在中國申報的情況下，對于國內創新性的藥物的傾斜性政策，我覺得完全合理”。他認為，在安全可控有效的情況下，進行一些快速審批是必要的。

生物醫藥行業監管的調子應該定在哪里？徐霆覺得應該引導多于設關卡，服務多于施政令，“比如最近不是出了優先審評突破性療法，這很好，值得加強把它用好。因為從行業內部來說，這個政策研發的投入，包括臨床的實驗投入，（能）起到一定引導作用”。

十年樹木，百年樹人，一個行業的上升與躍居塔頂，何止一時之功。無論如何，有人向上求索，世上才有道路浮現。