先聲藥業(yè)已停止研發(fā)阿爾茨海默病藥物？消息人士稱“沒有正式停止”

每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜張海妮    

6月23日，有媒體報道，先聲藥業(yè)（HK02096，股價11.220港元，市值277.66億港元）對阿爾茨海默病（AD）藥物的研發(fā)已經(jīng)停止。2021年6月29日，先聲藥業(yè)與Vivoryon Therapeutics公司宣布建立戰(zhàn)略區(qū)域許可合作伙伴關(guān)系，以在大中華區(qū)進(jìn)行兩款阿爾茨海默病藥物的開發(fā)及商業(yè)化。

有消息人士向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者透露，先聲藥業(yè)阿爾茨海默病相關(guān)的研發(fā)項目“沒有正式停止”。記者查詢發(fā)現(xiàn)，在先聲藥業(yè)網(wǎng)站與年報中均已搜索不到上述研發(fā)管線。

值得注意的是，早在去年3月Vivoryon披露的Varoglutamstat治療早期阿爾茨海默病IIb期臨床試驗（VIVIAD研究）中，該藥物就被證明對AD患者無顯著療效。

阿爾茨海默病藥物已從先聲藥業(yè)的重點管線中淡出

資料顯示，先聲藥業(yè)是一家創(chuàng)新與研發(fā)驅(qū)動的制藥公司，聚焦神經(jīng)科學(xué)、抗腫瘤、自身免疫及抗感染領(lǐng)域。阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，先聲藥業(yè)進(jìn)入阿爾茨海默病領(lǐng)域可以追溯到2021年，是最早引入AD創(chuàng)新藥管線的國內(nèi)企業(yè)之一。

彼時，先聲藥業(yè)與德國專注于開發(fā)小分子創(chuàng)新藥的生物技術(shù)公司Vivoryon Therapeutics簽訂合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲許在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化兩種由Vivoryon開發(fā)的阿爾茨海默病藥物，分別是靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat和單克隆N3pE抗體PBD-C06。

根據(jù)天風(fēng)證券研報，阿爾茨海默病發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界主要有“β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”“Tau蛋白假說”“神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)假說”3種主流機制，并以此衍生出不同的治療方式。

近年來上市的新藥中，衛(wèi)材/渤健的侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗均基于β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。兩款藥物在作用機制上相似，均是通過減少大腦中淀粉樣斑塊的形成來發(fā)揮療效。

Varoglutamstat所針對的靶點和本身的作用機制則較為冷門。對此，先聲藥業(yè)此前曾解釋稱，Varoglutamstat的作用機理為抑制催化pE-Aβ形成的谷氨酰胺酰環(huán)化酶活性，從而抑制pE-Aβ的產(chǎn)生和β淀粉樣斑塊的形成。相比于部分AD藥物旨在清除腦內(nèi)已形成的淀粉樣斑塊，PQ912側(cè)重于在阿爾茨海默病病程更早期階段就開始干預(yù)，有望阻止具有較強神經(jīng)毒性的pE-Aβ形成，從而預(yù)防神經(jīng)元損傷。

Varoglutamstat治療早期輕度AD的臨床IIa期結(jié)果顯示出初步的臨床獲益，在神經(jīng)心理量表一個代表工作記憶的分量表中，Varoglutamstat與安慰劑相比，具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，也就是說對認(rèn)知改善有明顯的作用。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）原本已授予該小分子口服候選藥物“快速通道”資格認(rèn)定。但去年3月，情況急轉(zhuǎn)直下。Vivoryon宣布，Varoglutamstat的IIb期VIVIAD研究未達(dá)到其主要終點，也未顯示出認(rèn)知能力隨時間推移而發(fā)生變化的顯著統(tǒng)計學(xué)差異。此外，該研究未達(dá)到測量認(rèn)知能力、日常生活活動工具問卷和腦電圖全局θ功率的關(guān)鍵次要終點。也就是說，IIb期臨床試驗結(jié)果證實，Varoglutamstat并未展現(xiàn)出預(yù)期療效。

國內(nèi)方面，先聲藥業(yè)于2022年2月宣布，Varoglutamstat獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)在中國進(jìn)入臨床試驗。記者在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺檢索發(fā)現(xiàn)，一款適應(yīng)證為阿爾茨海默病所致的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆的藥品鹽酸PQ912片（即Varoglutamstat）正在開展臨床試驗，其首次公示信息日期為2022年4月26日，申請人包括Vivoryon及先聲藥業(yè)，但截至發(fā)稿，該臨床試驗的試驗狀態(tài)仍停留在“進(jìn)行中 尚未招募”。 

先聲藥業(yè)從Vivoryon處引進(jìn)的另一款阿爾茨海默病藥物PBD-C06一直未有實質(zhì)性進(jìn)展。Vivoryon曾在年報中表示，該項目目前仍處于形式上開放狀態(tài)。從公司管理層討論和公開信息看，PBD-C06目前似乎并非先聲藥業(yè)的研發(fā)重點。

先聲藥業(yè)已支付Vivoryon740萬歐元

先聲藥業(yè)為這款研發(fā)并不順利的阿爾茨海默病藥物管線投入了多少資金？

根據(jù)先聲藥業(yè)與Vivoryon的協(xié)議條款，Vivoryon將收取前期款項，亦將在取得若干開發(fā)成果及銷售里程碑后獲得先聲藥業(yè)的付款，所有款項合計超過5.65億美元。同時，Vivoryon將有權(quán)收取兩位數(shù)的銷售提成。

不過，先聲藥業(yè)并未披露研發(fā)阿爾茨海默病藥物的總體投入金額以及付給Vivoryon方面的實際金額。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者檢索Vivoryon財報后發(fā)現(xiàn)，在最初的協(xié)議中，先聲藥業(yè)同意支付給Vivoryon總計1280萬美元的首付款和早期里程碑對價，并在先聲藥業(yè)實現(xiàn)特定后續(xù)開發(fā)和銷售里程碑時支付額外款項。如未能達(dá)成這些里程碑，先聲藥業(yè)將無需承擔(dān)進(jìn)一步付款義務(wù)。截至2022年12月31日，Vivoryon已收到所有“固定”對價共計740萬歐元。

此外，Vivoryon在2021年確認(rèn)了來自首個開發(fā)里程碑的可變對價收入，金額為360萬歐元，但先聲藥業(yè)方面并未實際支付該筆款項。此后，IIb期VIVIAD研究的失敗也讓公司預(yù)計先聲藥業(yè)不會繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗，因此也將此前確認(rèn)的該筆里程碑應(yīng)收款項沖回。

截至2024年12月31日，先聲藥業(yè)未再發(fā)生其他付款，仍保有Varoglutamstat在大中華區(qū)的相關(guān)權(quán)利。

在業(yè)內(nèi)人士看來，作為一款靶點和作用機制都相對冷門的AD藥物，Varoglutamstat成功率原本就不高，“AD藥研發(fā)之路充滿艱難險阻”。美國藥品研究與制造商協(xié)會的報告曾指出，1998年至2017年，全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床試驗階段遭遇失敗，僅有4種針對疾病癥狀的藥物獲批上市。這意味著阿爾茨海默病的新藥臨床成功率僅為2.7%。

《醫(yī)師報》曾發(fā)文指出，許多國際知名藥企投入巨資研發(fā)此類藥物，但大多數(shù)藥物因為無臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業(yè)壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關(guān)閉AD領(lǐng)域研發(fā)部門。即便是近年來獲批的幾款新藥阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗對AD患者認(rèn)知改善的作用也并不顯著。“阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內(nèi)Aβ斑塊，但由于沒有臨床獲益且存在較多的腦出血和水腫風(fēng)險，而未再進(jìn)行商業(yè)推廣。”

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